Elegida por los jesuitas para legar su doctrina entre los jóvenes, la creación de la Universidad fue el momento máximo de la Orden religiosa por América.
Luego de asentarse en la manzana, en 1599, los jesuitas se dedicaron a su misión: el apostolado y la educación. Córdoba había sido elegida por varios motivos, principalmente su estratégica ubicación: en medio de las tres gobernaciones políticas (Paraguay, del Tucumán y Chile) que abarcaba la Provincia Jesuítica del Paraguay.
Nacía en el año 1610 el Colegio Máximo, donde se impartían inicialmente las cátedras de Teología (Moral), Latín (Humanidades) y una tercera referida a Artes (Filosofía). En 1613, el Consejo de Indias y el Rey Felipe III aprobaron la facultad de otorgar grados académicos a la Compañía de Jesús en América y Filipinas. Surgía así la Universidad Jesuítica de Córdoba, cuyos primeros grados fueron entregados en la desaparecida ciudad de Talavera de Esteco, en 1623.
Durante varias décadas los jesuitas enfrentaron el desafío de llevar adelante el Colegio Máximo con escasez de recursos y la continua llegada de jóvenes dispuestos a estudiar ahí. El desarrollo de los emprendimientos rurales en las estancias jesuíticas, se destinaba a mantener todas las actividades de la manzana.
Entre 1735 y 1742 se realizaron nuevas obras de ampliación del Colegio Máximo, consistentes en dos plantas que poseían como elemento distintivo las bóvedas construidas por el arquitecto Giovanni A. Bianchi. Tras la expulsión en 1767, la Universidad corrió igual suerte que el Colegio Monserrat, quedando bajo la dirección de los franciscanos, que también se dedicaban a la educación pero sin la capacidad de otorgar grados académicos.
Iniciado el siglo XIX, la Universidad pasó primero al gobierno provincial y después a manos de la Nación. En la etapa del gobierno de Urquiza, el ministro Santiago Derqui estableció un régimen de becas nacionales para que cada provincia enviara a cinco jóvenes a estudiar a Córdoba.
Los años transcurrían y el centro de altos estudios mantenía su prestigio, sostenido por toda la comunidad educativa. A partir de 1860, el edificio de la Universidad fue reformado y decorados sus claustros: se abrieron la actual puerta principal, sobre la calle Obispo Trejo, y el jardín botánico del patio principal.
Artífice de los principales cambios en la educación académica del país, la Universidad de Córdoba cobijaba a jóvenes idealistas que por el año 1917 plantearon su rebeldía.
En medio de una sociedad cordobesa cada vez más politizada, el por entonces rector Julio Deheza procedió al cierre del Internado del Hospital Nacional de Clínicas y lo comunicó al gobierno de Hipólito Yrigoyen, declarando los estudiantes la huelga general el 13 de marzo de 1918. El 11 de abril, el gobierno federal dispone la intervención de la Universidad y la reforma de sus estatutos, sobreviniendo numerosos incidentes dentro y fuera del claustro. En junio, la Federación Universitaria Argentina reunida en Córdoba declara una huelga estudiantil nacional, con los objetivos de cambiar los obsoletos planes de estudios, propugnar la autonomía universitaria, el cogobierno y la elección democrática de las autoridades. La Reforma Universitaria de 1918 que se gestó en Córdoba y se irradió a todo el país, también repercutió en el continente americano.
En el marco de la declaración de Patrimonio Cultural de la Humanidad de la UNESCO, se realizaron distintas reformas en la sede del antiguo Rectorado y se creó el Museo de la Universidad. En torno al patio principal se puede recorrer el Salón de Grados, ubicado a la derecha, donde antiguamente estaba la Capilla de los Españoles, y la Biblioteca Jesuítica, a la izquierda y colindante con el Colegio Monserrat. Una importante colección de libros del período jesuita, que fueron devueltos a la Universidad, se expone sobre los vetustos muros de cal y canto.
Hacia el fondo del patio, caminar el original corredor que unía la Iglesia con la Universidad y las restantes dependencias (actualmente el Monserrat), apreciar los murales y algunas piezas que atestiguan la obra de la Compañía de Jesús en Córdoba y la historia de la Universidad, invitan a remontarse en el tiempo rastreando el legado jesuita.
Después de 315 años de vida, promociones enteras de estudiantes continúan siendo educados en "virtud y letras", los principios erigidos por los hijos de Loyola.