El poblamiento de la actual provincia de San Luis comenzó mucho antes que arribaran los conquistadores españoles; incluso anterior a que las poblaciones aborígenes de michilingües, calchaquíes y ranqueles la convirtieran en territorio propio. Petroglifos y pictografías halladas en la gruta de Intihuasi hablan de una presencia humana anterior a los 6.000 años a.C.
Desde el descubrimiento mismo de América, los indígenas fueron dominados por los recién llegados, debiéndoles servir y brindar riquezas. Virreyes, capitanes generales, gobernadores y audiencias no sólo cumplían funciones de gobierno sino que fueron instrumentos de sometimiento y enajenación de riquezas del suelo.
En la época de la conquista española habían grandes grupos de aborígenes en la región de la hoy provincia de San Luis: Huarpes, Comechingones (moradores de las cavernas), Olongastas y Pampas, Michilingües (pobladores de los valles), Calchaquíes y Ranqueles.
Los primeros españoles llegaron a este territorio atraídos por los bosques de caldén, quebracho y algarrobo y la fauna rica en guanacos, venados y avestruces. Además había allí un gran potencial de mano de obra indígena, como en muchas otras regiones de América, para iniciar la colonización y explotación de las tierras.
Los Huarpes ocuparon territorios de las tres provincias cuyanas y son descendientes raciales de los Huárpidos, a cuyas características físicas respondían y cuyo tipo de cultura heredaron. Sin embargo, estuvieron más tarde sometidos a las influencias de los pueblos andinos, bajo las cuales se fue modificando y enriqueciéndose su cultura.
Los Huarpes desaparecieron definitivamente a mediados del Siglo XVIII, y su desaparición se debió, entre otras causas, a la falta de defensa contra las enfermedades traídas por los europeos; el sistema de encomiendas impuesto por los españoles y por el cual enviaban a los indígenas cuyanos a trabajar a Chile; los malos tratos, que los encomenderos daban a los indios; el mestizaje, etc. Los sanavirones llamaron comechingones a sus vecinos del sur, es decir, a los indígenas que entre otras zonas, habitaban en el área de Conlara, en la provincia de San Luis.
Estos aborígenes cultivaban el suelo, eran cazadores y recolectores; criaban llamas. En sus siembras figuraban maíz, porotos, zapallos, quinoa; cazaban guanacos, liebres, ciervos; recolectaban frutos de algarrobo y del chañar. La familia constituía la base del ordenamiento, por encima de la familia estaba la parcialidad, que ocupaba un área delimitada; las parcialidades tenían un cacique y cuando crecían mucho se desintegraban en unidades menores con un cacique propio, sin romper los vínculos de la parcialidad matriz.
Muy poco quedó en San Luis de las antiguas culturas. De los Michilingües nos quedó una leyenda: La historia de Juana Koslay, hija de un cacique de caciques que se casó con un oficial español y se dedicó a la enseñanza de los niños de su época.
Aunque se ha perdido su acta fundacional, se cree que su capital fue fundada el 25 de agosto de 1594 por Luis Jufré de Loaysa y Meneses, teniente corregidor de Cuyo y dos años después de haber sido abandonada, Martín García Oñez de Loyola, capitán general de Chile, la fundó nuevamente. Entonces la ciudad recibió el nombre de San Luis de Loyola. Ubicada al pie de las Sierras Grandes, junto al río Chorrillos, en el extremo denominado Punta de los Venados, de lo cual deriva el nombre de puntanos dado a sus habitantes.
El nombre completo de la capital fue "San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco". San Luis, porque Luis era el nombre del fundador (Luis Jufré); de Loyola en homenaje al capitán general de Chile, que encargó a Jufré fundar la ciudad; y Nueva Medina de Río Seco, porque el padre del fundador había nacido en Medina de Río Seco, España.
En 1609 se crea la Real Audiencia de Chile, en cuya jurisdicción queda San Luis. En 1610, se produce la Rebelión del cacique Bagal. En 1643, se concreta el Primer traslado de la ciudad a la zona de "El Talar". EN 1689, tiene lugar el emplazamiento definitivo de la ciudad. EN 1711, los Puelches y Pehuenches atacan la ciudad de San Luis. EN 1778, San Luis pasa a formar parte de la intendencia de Córdoba. Producida la Revolución de mayo de 1810, el cabildo de San Luis adhirió a la Primera junta de Gobierno porteña. Tres años más tarde, en noviembre de 1813, por decreto del gobierno de las Provincias Unidas del Río de la Plata, Mendoza, San Juan y San Luis pasaron a conformar la provincia de Cuyo, con capital en Mendoza. El 1 de marzo de 1820, se proclamó su autonomía administrativa del gobierno de Cuyo. Entre 1831 y 1852 vivió el drama de las luchas entre unitarios y federales. En diciembre de 1855 se juró la Constitución provincial.
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